درسال ۱۸۵۰ امیر کبیر به حاجی میرزا احمد خان٬ مصلحت گذار ایران در استانبول دستور داد با جورج مارشال وزیر مختار ایالات متحده در عثمانی درباره انعقاد قراردادی بین دو دولت وارد مذاکره شود. این مذاکرات در ۱۹ اکتبر ۱۸۵۱ (۱۲۶۷ هجری قمری) منجر یه انعقاد عهد نامه مودّت و کشتیرانی گردید. بر اساس این عهد نامه، روابط بازرگانی و کنسولی بین دو کشور و حق آزادی کشتیرانی دررودخانههای دو کشور برقرار شد. همچنین شرط دولت کاملة الوداد میان دو کشور به رسمیت شناخته شد. عهد نامه جدیدی در ۱۳ دسامبر ۱۸۵۶ (۱۲۷۳ هجری قمری) و پس از عزل امیر کبیر میان دو کشور منعقد شد که تنها ناظر یر امور کنسولی و بازرگانی بود ودر سال ١٨٧٠اجازه تأسیس اولین میسیونری مذهبی آمریکا نیز صادر گردید . در آن زمان انگلستان مانع گسترش روابط ایران و آمریکا بود .
در ژوئن ۱۸۸۳ (۱۳۰۰ هجری قمری) آمریکا اقدام به تأسیس سفارتخانه در ایران کرد و وزیر مختاری به نام ساموئل گرین بنجامین به تهران فرستاد . دولت ایران هم در اکتبر ۱۸۸۸ حاج حسینقلی خان صدرالسلطنه، فرزند میرزا آقاخان نوری را به عنوان سفیر به آمریکا فرستاد . وی به نام حاجی واشینگتن در تاریخ ایران ماندگار شدهاست .
تاریخ برقراری رابطه رسمی و موثر ایران و آمریکا به سال ۱۸۸۳ میلادی (۱۲۶۱ شمسی) بر می گردد . آمریکا که تا قبل از این تاریخ میسیونرهای مذهبی و گروه های آموزشی به ایران فرستاده بود و سعی کرده بود با ارائه خدمات پزشکی و درمانی چهره ای انسانی از خود به نمایش بگذارد، به فکر افتاد که از قافله امتیازگیری از ایران عقب نماند و یکی از اولین سفرای آمریکا به نام وینستون، امتیازساخت راه آهن تهران ـ بوشهر که محل کنسول گری آمریکا از سال ۱۸۸۴ بود، از ناصرالدین شاه گرفت. بعد از او، ادوارد اسپنسر پرات، موفق شد امتیاز تاسیسات سد سازی، استخراج معدن، ساخت راه البته علی رغم گرفتن چنین امتیازاتی به علت سیاست انزواطلبی امریکا که از دکترین مونروئه بر می خاست، و همچنین قدرت و نفوذ سلطه انگلستان و روسیه تزاری باعث شد تا امریکایی ها نتوانند نفوذ خاصی در ایران پیدا کنند . سپس درسال ۱۹۰۷، قرارداد تقسیم ایران به دو بخش شمالی و جنوبی بین روسیه تزاری و انگلستان خشم ملت ایران را برانگیخت و آمریکایی ها سعی کردند با تکیه بر کمک های بشردوستانه و کمک های ناچیزی در جریان مبارزات مشروطه، چهره مثبتی از خود را به نمایش بگذارند. البته نباید منکر روحیات ایده آلیستی برخی از آمریکایی هایی شد که در جریان نهضت مشروطه با ایرانی ها همکاری کردند.
پس از جنگ جهانی اول، که امریکا از نظر تجاری در آن نقش داشت، توجه شرکت های بزرگ امریکایی به ایران جلب شد. استاندارد اویل، کمپانی نفتی سینکلر، کمپانی نفت آمریکا و کمپانی استاندارد وکیوم در سال های مختلف تلاش کردند تا وارد بازار نفت ایران شوند، امری که در ابتدا به علت مخالفت انگلیسی ها و سپس به علت سیاست موازنه منفی پیشنهادی دکتر محمد مصدق، میسر نشد . در این سال ها، حمایت های امریکا از ایران در برابر شوروی در سازمان ملل، تشویق های جورج آلن برای بازپس گیری آذربایجان و در موافقتنامه نفت با شوروی، باعث شد تا ایرانیان، امریکا را نیروی سومی بپندارند که حاضر است از انها دربرابر همسایه شمالی و جنوبی حمایت کند . البته باید توجه داشت که اگر چه شاید امریکایی ها عمدا نمی خواستند به عنوان نیروی سوم مطرح شوند، ولی این سابقه باعث شد تا بعدها هر وقت خواستند در کشوری دخالت کنند، خود را به مردم به عنوان ناجی و نیروی سوم نشان بدهند ٬ نظیر کاری که در ویتنام کردند. بعد از جنگ جهانی دوم، ایرانیان کوشیدند تا با درگیر ساختن آمریکا در سیاست خارجی ایران، به دوران استیلا و فعالیت دلبخواهی انگلیسی و روسیه (شوروی) در ایران خاتمه دهند .